图1 截止8月12日礼来美股股价

2025年8月7日，礼来发布第二季度财报，营收156亿美元，同比增长38%，净利润56.6亿美元，同比增长60%。备受关注的替尔泊肽降糖+减重版，上半年销售额达到147.3亿美元，其中二季度已经超过司美格鲁肽，今年很可能成为新药王。尽管如此，礼来股价单日跌幅却达到14%，创下自2000年8月以来最大单日跌幅。因为GLP1R小分子激动剂Orforglipron三期减重疗效数据低于司美注射和口服版本，尽管没有直接头对头的数据，已经足够让市场恐慌，足以可见口服GLP1R减重药物的市场价值有多大。

图2 Orforglipron披露三期临床数据

如图2所示，经安慰剂校正后，36mg高剂量组治疗72周减重11.5%。12mg中剂量组减重8.4%；虽然诺和诺德3b期STEP UP司美格鲁肽2.4mg剂量组治疗72周减重幅度为15.1%（安慰剂校正后），这是每周一次皮下注射的给药方案。我们需要对比一下两者都为口服给药的情况；在智慧芽生物医药Eureka LS百科问答agent中选择长思考+深度+全部数据源，提问：对比口服司美和口服Orforglipron三期临床治疗肥胖的临床结果数据，分析两者的优势和劣势；如图3所示；

图3 口服司美和口服Orforglipron三期临床数据对比

司美格鲁肽口服25mg剂量组治疗64周减重幅度为13.9%，司美格鲁肽口服50mg剂量组治疗64周减重幅度为15.0%，对比口服Orforglipron 36mg治疗72周减重11.5%；其实差距并不大。安全性方面，两种药物的主要不良反应都集中在胃肠道系统,包括恶心、呕吐和腹泻。这与它们作为GLP-1受体激动剂的作用机制一致。

图4 临床阶段的glp1r小分子药物

尽管有效性数据不达预期，orforglipron是临床开发中最靠前的口服GLP-1R小分子激动剂，在智慧芽新药情报库中搜索glp1r的小分子药物，如图4所示，仍有31款药物处于临床阶段。礼来的orforglipron临床数据表现不佳，也许给后来者带来更多的机会。辉瑞的立普妥并不是FDA批准的第一个他汀类药物，但最终立普妥成为了占主导地位的他汀类产品选择。

1.诺和诺德推进口服胰淀素Amycretin

虽然目前市场上的两种主要肥胖症药物——诺和的Wegovy和礼来的Zepbound——靶向GLP1R，但诺和诺德的amycretin可以模拟胰淀素，这是胰腺中的一种激素，与GLP-1一样，有助于控制食欲和血糖水平。一些分析师强调胰淀素是"肥胖症最热门的新机制"。诺和也在寻求用CagriSema继承司美格鲁肽，这是一种注射减肥疗法，与amycretin一样，同时靶向GLP-1和胰淀素。但CagriSema的结果并不令人满意；2024年12月临床数据读出后，诺和诺德的市值缩水了约720亿美元。

图5 专利推荐PCC分子agent深度解析专利

今年1月，Ib/IIa期数据显示，20毫克皮下剂量的amycretin在20周后可减重高达22%。在美国糖尿病协会会议上，后续数据表明体重减少在36周时略有改善，达到23.9%。与此同时，口服制剂仍处于I期开发阶段，结果显示它总体安全且耐受性良好，12周后平均可减少13.1%的体重。

诺和诺德上个月公布了将皮下和口服amycretin都推进到肥胖症和糖尿病后期开发的计划，尽管它没有提供预期何时开始III期研究的时间表。

如图5，在Eureka LS Agent中的专利推荐PCC分子agent页面中输入amycretin，便可快速分析该药物的核心专利，并且分析核心专利中的效果数据，快速获取该药物临床前的测试数据。图5中可以快速读出该篇专利中的最优分子和前10个最优分子，推荐的理由来自该篇专利说明书中的成药性数据。

2.Viking以口服GLP-1/GIP类似物快速推进

紧随礼来脚步的是Viking Therapeutics，其VK2735同时靶向GLP-1和GIP受体——这也与礼来的重磅药物Zepbound（替尔泊肽）采用相同的机制。

图6 专利推荐PCC分子agent深度解析专利

虽然VK2735作为皮下注射剂更为成熟，但Viking也在开发该药物的口服制剂。2024年3月发布的I期数据显示，40毫克药片在28天内相对于安慰剂引起了3.3%的平均体重减少。Viking Therapeutics公司在2024年11月的会议上跟进了这些数据，宣传在最高剂量100毫克水平下28天后平均减重8.2%。

Viking正在快速推进VK2735的两个版本。该生物技术公司于1月启动了II期VENTURE-Oral Dosing研究，并于3月完成入组，最终招募了280名患者。这项中期试验将测试VK2735的每日一次剂量，但其clinicatrials.gov页面没有列出具体剂量。

根据该公司上个月的第二季度报告，Viking预计在2025下半年报告VENTURE-Oral Dosing的数据。考虑到VK2735的推进速度，该研究可能最早在下个月就会读出。

我们同样可以在专利推荐PCC分子agent中输入VK2735，则可以快速获取经过智慧芽AI模型推荐的2篇核心专利，agent可以继续调用工具深度解析这2篇专利，帮助用户快速获取这2篇专利的核心信息，包括最优的分子和最优实施例，同时解读说明书中的数据。

3.罗氏收购的Carmot资产将于2025年进入II期

2023年12月，罗氏以27亿美元收购Carmot Therapeutics，在肥胖领域投入非常大。

这次收购为罗氏提供了三个临床阶段的GLP-1资产，包括两个皮下注射剂——后期阶段的CT-388和中期阶段的CT-868——以及每日一次的口服候选药物CT-996。

与其他GLP-1类似物一样，CT-966促进胰岛素分泌以响应血糖水平，同时也减慢胃排空。然而，独特的是，该候选药物偏向于特定的细胞途径，根据基因泰克的网站，这可能提高其疗效，同时也改善其安全性概况。2024年7月发布的Ib期数据显示，CT-996治疗4周后体重减少7.3%，而安慰剂对照组为1.2%。

同样在2024年7月，在Carmot Therapeutics的第二季度财报中，CEO Thomas Schinecker告诉投资者，公司正在将其肥胖症资产——包括CT-996——置于快车道，使罗氏能够"比目前假设的更快地将这些分子推向市场"。

图7  专利推荐PCC分子agent分析药物CT-996

然而，几个月后，在9月，CT-996遇到了障碍，在2024年欧洲糖尿病研究协会会议上提交的读数暗示了在剂量快速上调的患者中存在安全性担忧。这些患者中85%出现了恶心。其他胃肠道副作用，如呕吐、便秘和腹胀，同样常见。

图8  专利推荐PCC分子agent分析药物CT-996中的高频片段分析

在罗氏上个月的第二季度报告中，罗氏透露预计在未来几个月报告CT-996的额外I期数据。该药物在伴有或不伴有糖尿病的肥胖症中的II期研究同样计划在今年晚些时候进行。

同样，在专利推荐PCC分子agent中输入CT-966，调用工具推荐核心专利能得到5篇专利，之后逐篇解析专利，最后得到一篇推荐报告和SDF文件；这个SDF文件包含了专利实施例中的化合物结构，把SDF文件导入chemdraw可以直接呈现专利中的化学结构式，帮助研发人员分析SAR。

对于小分子药物专利，还可对专利中的高频母核高频片段进行简单的分析，指出一些子片段在实施例出现的次数，帮助研发人员快速确定重点母核重点取代基团。

4.Rhythm以Bivamelagon靶向替代途径

Rhythm Pharmaceuticals的bivamelagon靶向的可能是肥胖症探索最少的途径。

虽然大多数减肥疗法模拟肠促胰岛素激素或利用胰淀素方法，但bivamelagon激活黑皮质素-4受体(MC4R)，根据该公司的网站，它参与调节饥饿、卡路里摄入和能量消耗。MC4R的功能障碍可能导致以严重肥胖和食欲亢进为特征的罕见疾病。

上个月发布的II期数据指向了bivamelagon的MC4R激活作用的潜在临床益处。在400毫克剂量水平下，bivamelagon治疗在获得性下丘脑肥胖症患者中经过14周随访后导致体重指数(BMI)减少7.7%，这是一种在大脑下丘脑区域受损后发生的罕见疾病。

更高的600毫克剂量使BMI降低了9.3%。相比之下，在同样的时间跨度内，安慰剂对照组减少了2.2%的BMI。

Suvannavejh称bivamelagon为一种差异化资产，具有非常独特的作用机制。他补充说，该分子具有比较好的疗效，这可能为其在未来的联合治疗方案中奠定基础。然而，"其不良事件概况...可能会限制其采用"，Suvannavejh说。确实，Rhythm的中期研究发现了一个严重并发症，直肠出血，导致停药。一些患者还报告了局部色素沉着过度。

图9  药物Bivamelagon二期临床结果积极

对这一中期读数的反应，Stifel的分析师在7月9日的报告中称bivamelagon的数据强劲，并补充说他们相信基于疗效该资产已经去风险化，并且"在安全性方面大部分去风险化，除非在后期开发中出现意外情况"，尽管他们认为这不太可能。

根据这些结果，Rhythm现在计划与美国和欧盟监管机构接触，为bivamelagon在下丘脑肥胖症中制定III期路径。该公司尚未提供启动后期研究的目标时间表。

5.总结

礼来的orforglipron虽然III期数据不及预期，但作为口服药仍有优势。诺和诺德的amycretin、Viking的VK2735、罗氏收购的CT-996和Rhythm的bivamelagon等药物各有特色，通过不同机制和给药方式，有望在口服减肥药市场形成竞争。

智慧芽Eureka，作为智慧芽旗下更懂技术创新的AI Agent平台，自4月26日上线首批专业AI Agent以来，已迎来2万余名专业用户的体验。

其中，专利推荐PCC分子agent可以帮助用户在药物结构还没公开的时候，推测药物可能的核心专利，进一步解读专利说明书数据，分析最可能成药的分子有哪些。也可以直接输入专利号码，快速解析该篇专利的说明书数据，分析成药实施例和成药分子有哪些？对于小分子专利，还可以分析高频片段和高频母核，导出sdf文件与chemdraw联动。欢迎广大用户试用和吐槽！

图10 智慧芽Eureka 专利推荐PCC分子agent入口

※专利推荐PCC分子agent入口，请用电脑端使用