二代IO争霸，暗藏哪些玄机？

下一代肿瘤“药王”，极有可能诞生于PD-(L)1 Plus领域。

以K药为代表的PD-1单抗，开启了一代IO（肿瘤免疫治疗）时代，但却存在耐药和冷肿瘤缺乏应答的问题。这些临床痛点，催生了在PD-1基础上进阶的PD-(L)1 Plus药物，并凭借多靶点结合提升疗效、降低毒性、拓展适用人群等优势，开启了二代IO时代。

巨大的潜力让二代IO药物迅速成为市场焦点，其中热门研发方向之一的PD-(L)1/VEGF双抗掀起了BD交易热潮，吸引MNC巨头纷纷下注。而且，浪潮还扩大至PD-1/IL-2双抗、PD-1/4-1BB双抗、PD-1/CTLA-4双抗等各类二代IO药物。

本文将从技术机理与临床进展入手，全面剖析各类PD-(L)1 Plus管线的核心价值与市场前景。

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PD-(L)1/VEGF双抗“诸侯争霸”正酣

二代IO药物整体可分为三大类：“免疫逃逸抑制+抗血管生成”，主要以PD-1+VEGF类为代表；“免疫逃逸抑制+免疫激动”，主要以PD-1+IL-2/IL-15/4-1BB类为代表；“多免疫逃逸抑制”，主要以PD-1+TIGIT类为代表。其中，PD-(L)1/VEGF双抗是二代IO赛道的重点方向。

此前，“免疫逃逸抑制+抗血管生成”策略曾遭遇挫折，PD-1单药+VEGF类单抗的较多临床试验不达预期。但后续研究发现，PD-1类药物与VEGF类药物同时给药能达到较佳效果，推动了双抗类药物的研发。

最具代表性的是康方生物的全球首创PD-1/VEGF双抗AK112（依沃西单抗），其不仅成为全球首个获批的“肿瘤免疫+抗血管生成”协同抗肿瘤机制的双抗新药，还与Summit达成对外授权交易，开创了PD-(L)1/VEGF双抗的BD先河。

尤其随着AK112在一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的国内头对头试验中击败K药（帕博利珠单抗），PD-(L)1/VEGF双抗领域掀起了BD交易热潮：包括Instil Bio引进宜明昂科IMM2510、默沙东引进礼新医药LM-299、百时美施贵宝（BMS）与BioNTech合作开发拿下普米斯生物PM8002、辉瑞重金引进三生制药SSGJ-707。

可以看到，PD-(L)1/VEGF双抗市场格局已经非常清晰：MNC巨头（BMS、辉瑞等）凭借其强大的临床开发与商业化能力，有望占据显著市场优势，别的Biotech较难撼动现有竞争态势。

毕竟，除了上述已达成BD交易的5款管线，国内还有超过10款PD-(L)1/VEGF双抗及三抗管线已进入临床阶段，包括君实生物JS207、荣昌生物RC148、神州细胞SCTB14、华海药业HB0025，以及基石药业CS2009（PD-1/VEGF-A/CTLA4三抗）、嘉和生物GB268（PD-1/VEGF/CTLA4三抗）、普米斯生物PM8003（PD-L1/VEGF/TGF-β三抗）等，未来可能还会继续落地BD交易。

在行业竞争日趋激烈的背景下，Summit由于尚未建立商业化能力，因此市场传闻它正在积极寻求买家。至今尚未入局PD-(L)1/VEGF双抗赛道的MNC巨头，如阿斯利康、艾伯维、强生、罗氏被业内认为有望成为其交易谈判对象。究竟谁能与Summit成功携手，且待时间给出答案。

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二代IO药物时代来临

“PD-1+免疫激活”策略，也是二代IO药物的热门研发方向，主要以PD-1/IL-2双抗、PD-1/IL-15双抗、PD-L1/4-1BB双抗为代表。

以IL-2类为代表的细胞因子类药物，在激活肿瘤免疫中起到重要作用，但存在一定缺陷（患者出现IO相关的副作用，治疗窗较窄）。例如，第一代IL-2类药物存在半衰期短、毒性强等不足，第二代IL-2类药物虽然提升了产品半衰期，但毒性依旧存在。

直到信达生物的FIC药物IBI363横空出世，成为全球首创PD-1/IL-2α-bias双抗融合蛋白，具备激活肿瘤免疫和良好安全性，在IO耐药以及IO冷肿瘤中展现出色疗效，成为二代IO潜在领军者之一。

IBI363已在PD-1耐药后的肺癌，后线黑色素瘤、后线结直肠癌症中显示出良好的疗效及安全性，目前正在开展单药一线治疗黑色素瘤头对头对比K药的关键注册研究，标志着中国自研的创新IO疗法向攻克“冷肿瘤”全球治疗难题迈出关键一步。

当前全球在研的PD-1/IL-2双抗管线不多，IBI363进度最快，其余管线多处于临床早期阶段，包括再生元REGN10597、恒瑞医药SHR-5495、君实生物/Anwita的AWT020等。

图片来源：太平洋证券研报

IL-15与IL-2整体生物学活性相似，在体内起到相似的免疫激活功能。而PD-1/IL-15类药物的设计有望在肿瘤微环境中起到两重作用，不仅能抑制肿瘤逃逸路径，还能通过激活NK细胞和T细胞来改善肿瘤耐药以及“冷”肿瘤问题，有望改善单一IL-15类药物的半衰期，起到更长作用时间。

目前，全球在研的PD-1/IL-15双抗管线不多且均处于临床早期阶段，包括盛禾生物IAP0971、赛诺菲SAR445877、奥赛康ASKG915、先声药业SIM0237、百奥泰BAT7205等。

临床上，T细胞耗竭现象是导致免疫检查点获得性耐药的关键机制。而研究表明，通过激活4-1BB途径，可以有效地逆转T细胞耗竭状态。将PD-L1（作为免疫检查点和肿瘤相关抗原TAA）与4-1BB结合形成双抗，能在免疫激活的同时避免毒性问题。

同时靶向PD-L1及4-1BB的双抗具有减轻免疫抑制及诱导免疫细胞激活的互补作用机制，不仅可有效解决PD-1/PD-L1单药存在的缓解率不高以及长期使用的耐药局限性，而且能使肿瘤细胞结合依赖性T细胞激活，以避免肝脏脱靶毒性。

当前，PD-L1/4-1BB双抗研发如火如荼，全球已有超过10款管线进入临床阶段，其中Genmab的Acasunlimab（GEN1046）已处于III期临床，维立志博的LBL-024和齐鲁制药的

QLF31907处于Ⅱ期注册临床，其余还有百奥泰BAT7111、BioNTech/普米斯生物的PM1003、安科生物HK010、德琪医药ATG-101、科伦博泰SKB337、天境生物/ABL Bio的Ragistomig/ABL-503等。

LBL-024为全球首款已处于单臂关键性临床阶段的靶向共刺激受体4-1BB的分子，有望成为治疗肺外神经内分泌癌（EP-NEC）的首款获批药物。在2025年ASCO年会上，维立志博口头汇报了LBL-024一线治疗晚期EP-NEC的多中心、Ib/II期临床研究数据。

更重要的是，LBL-024具有较PD-(L)1抑制剂更强的广谱癌症治疗潜力，除了EP-NEC，还有望用于小细胞肺癌、胆道癌、卵巢癌、NSCLC等大癌种。

图片来源：太平洋证券研报

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PD-1/TIGIT双抗能否打破魔咒？

相比于前两种策略，“PD-1+免疫逃逸抑制”策略的探索之路颇为坎坷。

TIGIT是经典免疫逃逸靶点，在多种淋巴细胞上表达，被认为是“下一个PD-1”。然而，无论TIGIT单药还是联合疗法，在临床试验中频频遭遇失败，其中不乏罗氏Tiragolumab、GSK的EOS-448等被寄予厚望的TIGIT单抗。

不过，PD-1/TIGIT双抗或有望打破TIGIT“难以成药”的魔咒。

TIGIT和PD-1表达之间存在很强的相关性，特别是在肺癌的肿瘤浸润T细胞中。临床前研究表明，阻断TIGIT和PD-(L)1可协同增强抗肿瘤免疫反应并延长生存期，表明抗TIGIT与抗PD-(L)1疗法具有协同效益。

在PD-1/TIGIT双抗领域，目前研发进展最快的是阿斯利康Rivegostomig（AZD2936），已启动10项III期研究，涵盖肺癌、胆道癌、肝癌、胃癌等。

泽璟制药ZG005是国产管线中进展最快的，已启动多项单药以及联合用药临床试验，联合化疗、联合靶向药，覆盖适应证为宫颈癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、IO耐药肺癌等，最高研发阶段在Ⅱ期。

另外，已进入临床阶段的PD-(L)1/TIGIT双抗，还有华海药业HB0036、复宏汉霖HLX301、REMD/步长制药的BC008-1A、普米斯生物PM1022等。

值得一提的是，康方生物已获批上市的全球首款PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗，也属于“多免疫逃逸抑制”策略。

从竞争情况看，已处于临床Ⅱ期及以上阶段的PD-1/CTLA-4双抗，还有康宁杰瑞KN046、阿斯利康Volrustomig（MEDI572）、Xencor（与安进合作）的XmAb20717、百利天恒SI-B003（Danvilostomig）。

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下一代IO疗法层出不穷

值得关注的二代IO药物，还有PD-(L)1/TGF-β双抗。

TGF-β是导致肿瘤微环境免疫抑制和PD-1耐药的关键因素之一，由此成为二代IO药物的热门研发方向。目前，全球已有十几款PD-(L)1/TGF-β双抗进入临床阶段，恒瑞医药的瑞拉芙普-α（SHR-1701）进展最快，已经向NMPA提交一线治疗胃癌的上市申请，有望成为全球首款PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白。

其他竞品方面，默克的M7824（Bintrafusp alfa）因肺癌、胆管癌III期失败，终止与GSK的合作开发；中国生物制药子公司正大天晴的TQB2868，正在开展联合安罗替尼和化疗用于转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的III期注册临床试验，有望成为免疫检查点抑制剂在胰腺癌的首个一线治疗方案。

图片来源：招银国际证券研报

另外，达成过大额BD交易的PD-(L)1/SIRPα双抗领域，也十分值得关注。

2023年12月，科望医药以总交易额超17亿美元将ES019授权给安斯泰来。ES019是基于科望医药自研的双抗巨噬细胞衔接器（BiME）开发出的一款针对实体瘤的新型PD-L1/SIRPα双抗，目前尚处于临床前研究阶段。

值得一提的是，不少药企在二代IO疗法上进一步升级迭代，前瞻性布局了各类PD-(L)1三抗。

开源证券研报显示，截至2025年8月，全球共有32款处于临床及临床前PD-(L)1三抗，其中16款为PD-(L)1/VEGF三抗药物；在多种PD-(L)1/VEGF三抗中，PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗及PD-(L)1/VEGF/CTLA-4三抗是最早进入临床阶段的两大类型。

PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗中，已进入临床阶段的有华东医药/道尔生物的DR30206、普米斯生物PM8003、神州细胞SCTB41；PD-1/VEGF/CTLA-4三抗领域，已进入临床阶段的有基石药业CS2009、嘉和生物GB268、宏成药业HC010。

基石药业公告表示，CS2009在所有已评估的剂量水平上展现出良好的耐受性，并且已在低剂量组的“冷肿瘤”及PD-(L)1经治患者中观察到抗肿瘤活性。此外，CS2009疾病覆盖广泛，包括NSCLC、卵巢癌、肾细胞癌、宫颈癌、肝细胞癌、胃癌、小细胞肺癌等，蕴含较大市场潜力。

基石药业预计2025Q4在国际学术会议上公布CS2009的Ia期临床数据，并在2025年下半年启动Ib期/II期剂量扩展研究/关键延展研究。

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结语

二代IO药物的崛起，根本在于药物机制的革新。层出不穷的下一代IO疗法可能预示着：下一代肿瘤“药王”极有可能从此领域中诞生。

展望未来，二代IO药物或将重塑肿瘤治疗格局。

参考资料：

1.各家公司的财报、公告、官微

2.《20240707-医药行业双抗系列报告之二：二代IO药物，后PD-1/PD-L1时代的重要投资机会》，中信建投证券研报

3.《医药行业研究报告：后K药时代的破局者，PD-(L)1双抗重塑免疫治疗-250804》，太平洋证券研报