杀疯了！

短短一周时间（6月7日-12日），默沙东的帕博利珠单抗皮下注射制剂（MK-3475A）一口气在CDE提交了24条上市申请并获受理，覆盖了K药的所有实体瘤适应证。

同样的举动，默沙东在今年3月已演示过一次，彼时默沙东向FDA提交了皮下注射制剂的上市申请，同样覆盖所有K药已获批的实体瘤适应证，FDA的审评决定日期（PDUFA）是今年9月23日。

K药用了近5年时间，在销售额上打败修美乐，登顶全球畅销药“药王”宝座后，不料又遇上横空出世、增长势头可怕的司美格鲁肽，成了有史以来最短命药王。如今，默沙东狠狠发力K药皮下注射剂，试图守住K药2025年的全球药王之位。

而几乎已经内定了新药王位次的司美格鲁肽，也在GLP-1赛道里腹背受敌，并不如表面般风光。

日前，全球CRO公司ICON发布了《制药50：2025药物发现与开发全球Top50制药公司报告》（以下简称“《制药50》”），报告将2025年，定义为“全球制药产业的又一大历史拐点”：昔日“药王”Keytruda进入倒计时，GLP-1成为搅动多病种市场的超级变量，自免、肿瘤与代谢三大治疗领域持续出现“裂变”。

之中，谁在守擂？谁在进攻？谁在酝酿下一轮产业主导权？

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默沙东，守擂K药帝国

根据ICON报告，2025年，默沙东以641.7亿美元的营收蝉联制药50榜首，其核心支柱无疑是K药。K药2024年全球销售额达到294.8亿美元，占默沙东整体营收的46%，同比增长17.9%。

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但光环背后，是对专利悬崖的高度焦虑。

从默沙东的营收构成来看，K药“一药独大”，占默沙东收入比重持续上升，从2022年的35%攀升至2024年的46%。这也映射出了默沙东自身营收的高度集中性。虽然HPV疫苗Gardasil仍贡献了86亿美元，但同比已经出现了明显下滑。这也引发了一些共识：单一超级产品带来的增长容易掩盖企业管线脆弱性，导致后期的风险加剧。

距离2028年的专利悬崖越来越近，为延长产品生命周期，默沙东选择将K药打入多线联合治疗战场。在胃癌（KEYNOTE811）、三阴乳腺癌（KEYNOTE522）、肝癌（LEAP012）等多个适应证上，以“免疫+化疗”、“免疫+靶向”等组合形式抢占早期治疗空间。2025年其多项组合疗法已成为新标准治疗，试图将K药构建为平台型药物。

另一种方式，则是前文提到的，迭代给药途径。

皮下帕博利珠单抗（MK-3475A）由帕博利珠单抗与 Alteogen公司开发的透明质酸酶变体（berahyaluronidase alfa，ALT-B4）结合而成，旨在增加药物使用的方便性。

有关皮下注射版PD-1，K药其实并非第一个吃螃蟹的。

目前，皮下注射PD-1/L1领域已经有3款产品获批上市，罗氏的阿替利珠单抗（PD-L1）、BMS的O药纳武利尤单抗（PD-1）都已经获FDA批准，国内则有思路迪/康宁杰瑞/先声的恩沃利单抗（PD-L1）。

待到“皮下版K药”正式上市，虽然是第4款入局的产品，但不能忽视的一点是，这是一款站在K药肩膀上的产品，完全可以凭借K药在肿瘤赛道的强大品牌影响和十年的临床深厚基础，弯道超车。更进一步来说，皮下版K药极有希望会成为默沙东“K药帝国”未来的精兵强将，巩固住默沙东在肿瘤治疗领域的领先地位。

皮下注射剂型的竞争，在国内市场也日趋白热化，进展较快的像君实的特瑞普利单抗皮下版，和辉瑞的Sasanlimab都进入到了III期临床阶段。

但话说回来，默沙东的未来并不能单单押注在K药帝国身上。ADC、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）和新一代免疫疗法也是其押宝的方向。过去一年里，默沙东启动了与第一三共ADC产品的全球合作，同时在细胞治疗和KRAS抑制方向加码研发投入。

然而，有分析师认为，默沙东在K药之后仍需时间构建下一个增长曲线。

王者不稳，已是不争事实。

GLP-1，制药业的颠覆者

让K药如此“焦虑”的，除了专利悬崖将近，还有另一个原因，GLP-1的崛起让它成了“最短命药王”这件事几乎要板上钉钉了。

《制药50》报告显示，2024年全球GLP-1类药物整体销售额超过370亿美元，成为制药产业最大的变量。

2024年，司美格鲁肽Ozempic的营收达到174亿美元，增长25.8%，稳居全球糖尿病治疗首位。Wegovy虽销售额略逊仅84亿美元，但增长达到85.7%，加之又获批心血管风险适应证，2025年增速又将是挣得一笔可观的收入。

司美格鲁肽在外部用猛火“围剿”药王，回到GLP-1赛道里，诺和诺德与礼来也是一场激战。替尔泊肽虽然未能拿下市场的先机，但Mounjaro的销售额已经突破115亿美元，并且有着可怕的123.5%的增速，随着其获批适应证从糖尿病拓展至肥胖等等，给司美格鲁肽带来不小压力。

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如今提起GLP-1，已经不仅仅是糖尿病、减重的代名词了，头部公司已经构建出“代谢、心血管、肾病、神经退行”的跨适应证布局。

诺和诺德正推进司美格鲁肽在早期阿尔兹海默症与帕金森病试验；礼来则将替尔泊肽用于睡眠呼吸暂停与MASH研究。这些扩展意味着，GLP-1已经逐渐具备了心、脑、肾全系统干预的潜力，若拓展成功，极有可能颠覆传统治疗模式。

在巨量市场需求下，产能成了药物竞争中的新护城河。谁能保证不缺货，谁更有希望能赢市场。据悉，诺和诺德与礼来已经相继投入超过150亿美元用于扩产。诺和诺德收购Catalent提升填充能力，礼来新增美国、爱尔兰多座工厂。扩产后，预计这些产品的产能较2024年能大幅提升60%。

肿瘤、自免、代谢，三足鼎立

根据报告，肿瘤药仍为全球最大药物市场之一，2024年整体销售额超1100亿美元。在PD-1/PD-L1抑制剂已构建稳定格局的基础上，肿瘤药物创新的重心，正加速转向联合疗法、ADC、细胞治疗与新一代靶向药。

在ICON看来，肿瘤赛道未来增长点将是组合用药策略（如IO/IO、IO+TKI）、ADC新靶点拓展、KRAS/G12D靶向疗法突破以及细胞治疗在实体瘤中的首次临床落地。此外，双抗（如CD20xCD3、HER2xHER3）和TIL疗法（如Iovance lifileucel）在血液肿瘤与实体瘤均呈现出阶段性突破，产业化潜力不容小觑。

不同于肿瘤赛道的蓄势待发，自免领域已经完成了一次“王位”更迭。艾伯维修美乐退场，赛诺菲度普利尤单抗接棒，几大靶点创新，又开启了新周期。

对于“自免之王”艾伯维来说，其未来的增长也不再依赖单一产品修美乐，Skyrizi 与Rinvoq已经快速成长，过去一年分别增长50.9%与46.2%，成为艾伯维新的增长双引擎。接棒修美乐“自免药王”之位的度普利尤单抗，保持22.1%增速的“秘密”，正是多适应证的拓展。而强生的乌司奴单抗则会在2025年迎来生物类似药上市冲击，强生也正在加快推动IL-23、IL-17A/F等后续产品策略。

代谢领域则正在从单一的控糖减重角逐，拓展到成为心肾脑协同共管的系统性药物交锋。

《制药50》显示，SGLT2家族药物在治疗心衰、慢性肾脏病上维持竞争力，2024年全年增长在15%-28%区间。但GLP-1明星家族，凭借更强心肾保护作用，正在逐步“掠地”。

代谢领域未来的看点，并不再是GLP-1单药治疗潜力，更包括GLP-1与SGLT2固定复方、与FGF21或THRβ组合治疗MASH，以及针对糖尿病合并CKD/HF等多系统病人群的精准药物组合疗法。

不论是肿瘤、自免还是代谢，创新药界的下一位霸主是谁，依然存有悬念。

当K药的荣耀逐渐逼近悬崖边，GLP-1在多病种攻城略地，再加上新技术、新靶点、新治疗模式雨后春笋般地涌现，全球制药格局进入“混战”。谁能“制霸”未来？既看产品力，也看管线厚度，更看一家公司的战略决策。

参考资料：《THE 2025 DRUG DISCOVERY & DEVELOPMENT PHARMA 50 REPORT》